Alzheimer-Krankheit: Das experimentelle Medikament Lecanemab scheint das Fortschreiten in klinischen Studien zu verlangsamen, wirft jedoch Sicherheitsbedenken auf

CNN
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Das experimentelle Medikament Lecanemab zeigt nach neuen Ergebnissen der Phase-3-Studie „Potenzial“ zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, aber die Ergebnisse werfen einige Sicherheitsbedenken auf, da es mit bestimmten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht wird.

Lecanemab ist eines der ersten experimentellen Demenzmedikamente, das das Fortschreiten des kognitiven Verfalls zu verlangsamen scheint.

Die lang erwarteten Studiendaten, die am Dienstag im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, kommen etwa zwei Monate, nachdem die Arzneimittelhersteller Biogen und Eisai bekannt gegeben hatten, dass Lecanemab in ihrer Phase-3-Studie den kognitiven und funktionellen Rückgang um 27 % reduziert hatte.

Eine Phase-2-Studie zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Lecanemab und einem Placebo bei Alzheimer-Patienten in 12 Monaten – aber die Daten der Phase-3-Studie deuten darauf hin, dass Lecanameb nach 18 Monaten mit einer stärkeren Amyloid-Clearance und einem geringeren kognitiven Rückgang verbunden war.

„Bei Personen mit früher Alzheimer-Krankheit reduzierte Lecanemab die Amyloidspiegel im Gehirn und war nach 18 Monaten mit einem geringeren Rückgang der Kognition und Funktion als Placebo verbunden, war jedoch mit unerwünschten Ereignissen verbunden“, schrieben die Forscher. „Längere Studien sind gerechtfertigt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Lecanemab bei der frühen Alzheimer-Krankheit zu bestimmen.“

Die Alzheimer’s Association sagte in einer Erklärung am Dienstag, dass sie die vollständigen Phase-3-Daten begrüßt und durch diese weiter ermutigt wird.

„Diese von Experten begutachteten, veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass Lecanemab den Patienten mehr Zeit geben wird, am täglichen Leben teilzunehmen und unabhängig zu leben. Es könnte viele Monate mehr bedeuten, ihren Ehepartner, ihre Kinder und Enkelkinder anzuerkennen. Behandlungen, die Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) aufgrund von Alzheimer und früher Alzheimer-Demenz greifbare Vorteile bringen, sind ebenso wertvoll wie Behandlungen, die das Leben von Menschen mit anderen unheilbaren Krankheiten verlängern“, heißt es darin.

Die Phase-3-Studie wurde von März 2019 bis März 2021 an 235 Standorten in Nordamerika, Europa und Asien durchgeführt. Sie umfasste 1.795 Erwachsene im Alter von 50 bis 90 Jahren mit leichter kognitiver Beeinträchtigung aufgrund einer frühen Alzheimer-Krankheit oder einer leichten Demenz im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit.

Etwa die Hälfte der Teilnehmer erhielt nach dem Zufallsprinzip Lecanemab, das alle zwei Wochen intravenös verabreicht wurde, und die anderen erhielten ein Placebo.

Die Forscher fanden heraus, dass die Teilnehmer in beiden Gruppen zu Beginn der Studie eine „klinische Demenzbewertung“ oder einen CDR-SB-Score von etwa 3,2 hatten. Eine solche Punktzahl stimmt mit einer frühen Alzheimer-Krankheit überein, wobei eine höhere Zahl mit einer stärkeren kognitiven Beeinträchtigung verbunden ist. Nach 18 Monaten stieg der CDR-SB-Score in der Lecanemab-Gruppe um 1,21 Punkte, verglichen mit 1,66 in der Placebo-Gruppe.

„Signifikante Unterschiede zeigen sich bereits nach sechs Monaten“, sagte Dr. Christopher van Dyck, Autor der Studie und Direktor des Yale Alzheimer’s Disease Research Center, am Dienstag während einer Präsentation auf der Clinical Trials On Alzheimer’s Disease Conference in San Francisco.

„Die Behandlung mit Lecanemab hat die primären und sekundären Endpunkte erreicht“, sagte er.

Lecanemab, ein monoklonaler Antikörper, wirkt durch Bindung an Amyloid Beta, ein Kennzeichen der degenerativen Hirnerkrankung. Zu Beginn der Studie betrug der durchschnittliche Amyloidspiegel der Teilnehmer 77,92 Zentiloide in der Lecanemab-Gruppe und 75,03 Zentiloide in der Placebo-Gruppe.

Nach 18 Monaten sank der durchschnittliche Amyloidspiegel in der Lecanemab-Gruppe um 55,48 Centiloide und stieg in der Placebo-Gruppe um 3,64 Centiloide, fanden die Forscher heraus.

Basierend auf diesen Ergebnissen „hat Lecanemab das Potenzial, einen klinisch bedeutsamen Unterschied für Menschen mit frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit und ihre Familien zu bewirken, indem es den kognitiven und funktionellen Rückgang verlangsamt“, Dr. Lynn Kramer, Chief Clinical Officer für Alzheimer-Krankheit und Gehirn Gesundheit bei Eisai, sagte in einer Pressemitteilung.

Etwa 6,9 % der Studienteilnehmer in der Lecanemab-Gruppe brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab, verglichen mit 2,9 % in der Placebo-Gruppe. Insgesamt traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 14 % der Lecanemab-Gruppe und 11,3 % der Placebo-Gruppe auf.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Arzneimittelgruppe waren Reaktionen auf die intravenösen Infusionen und Anomalien in ihren MRTs, wie z. B. Hirnschwellungen und Hirnblutungen, sogenannte Amyloid-bezogene Bildgebungsanomalien oder ARIA.

„Lecanemab wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die meisten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen, ARIA-H und ARIA-E sowie Kopfschmerzen“, sagte Dr. Marwan Sabbagh, Autor der Studie und Professor am Barrow Neurological Institute, während der Konferenz am Dienstag. Er fügte hinzu, dass sich solche Ereignisse innerhalb von Monaten auflösten.

ARIA-Hirnblutungen wurden bei 17,3 % der Patienten, die Lecanemab erhielten, und bei 9 % der Patienten in der Placebogruppe beobachtet; ARIA-Gehirnschwellungen wurden gemäß den Studiendaten bei 12,6 % mit Lecanemab und 1,7 % mit Placebo dokumentiert.

Einige Menschen, die ARIA bekommen, haben möglicherweise keine Symptome, aber es kann gelegentlich zu einem Krankenhausaufenthalt oder einer dauerhaften Beeinträchtigung führen. Und die Häufigkeit von ARIA schien bei Menschen höher zu sein, die ein Gen namens APOE4 hatten, das das Risiko für Alzheimer und andere Demenzerkrankungen erhöhen kann. ARIA „waren zahlenmäßig weniger verbreitet“ unter APOE4-Nichtträgern, schrieben die Forscher.

Die Forscher schrieben auch, dass etwa 0,7 % der Teilnehmer in der Lecanemab-Gruppe und 0,8 % der Teilnehmer in der Placebo-Gruppe starben, was sechs Todesfällen entspricht, die in der Lecanemab-Gruppe und sieben in der Placebo-Gruppe dokumentiert wurden. „Keine Todesfälle wurden von den Ermittlern als im Zusammenhang mit Lecanemab oder mit ARIA stehend angesehen“, schrieben sie.

Laut seiner Pressemitteilung beabsichtigt das Unternehmen, bis Ende März die Zulassung des Medikaments in den Vereinigten Staaten zu beantragen. Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat Lecanemab eine „prioritäre Prüfung“ gewährt.

Im Juli akzeptierte die FDA Eisais Zulassungsantrag für Biologika für Lecanemab im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens, so das Unternehmen. Das Programm ermöglicht eine frühere Zulassung von Medikamenten, die schwere Erkrankungen behandeln und „einen ungedeckten medizinischen Bedarf decken“, während die Medikamente in größeren und längeren Studien untersucht werden.

Wenn die Studien bestätigen, dass das Medikament einen klinischen Nutzen bietet, erteilt die FDA die traditionelle Zulassung. Aber wenn die Bestätigungsstudie keinen Nutzen zeigt, verfügt die FDA über regulatorische Verfahren, die dazu führen könnten, dass das Medikament vom Markt genommen wird.

„Es wird erwartet, dass die FDA bis zum 6. Januar 2023 entscheidet, ob Lecanemab eine beschleunigte Zulassung erteilt wird“, heißt es in der Erklärung der Alzheimer’s Association. „Sollte die FDA dies tun, wird die aktuelle [Center for Medicare and Medicaid Services] Die Richtlinie wird Tausende und Abertausende von Medicare-Empfängern mit einer unheilbaren, fortschreitenden Krankheit daran hindern, diese Behandlung innerhalb der begrenzten Zeitspanne, die ihnen für den Zugang zur Verfügung steht, in Anspruch zu nehmen. Wenn ein Patient zusammen mit seinem Gesundheitsdienstleister entscheidet, dass eine Behandlung für ihn geeignet ist, muss Medicare hinter ihm stehen, wie es bei allen anderen Krankheiten der Fall ist.“

„Falls und sobald dieses Medikament von der FDA zugelassen wird, wird es einige Zeit dauern, bis die Kliniker analysieren können, wie dieses Medikament bei ihren eigenen Patienten wirksam sein kann oder nicht“, zumal Träger des APOE4-Gens in Frage kommen könnten höheres Risiko von Nebenwirkungen, sagte Dr. Richard Isaacson, außerordentlicher außerordentlicher Professor für Neurologie bei Weill Cornell Medicine, der nicht an der Untersuchung von Lecanemab oder seiner Entwicklung beteiligt ist.

„Obwohl diese Studie sicherlich ermutigend ist, bleibt abzuwarten, wie sich dies auf die klinische Praxis und die klinische Praxis in der realen Welt übertragen lässt“, sagte er zu den Daten der Phase-3-Studie.

Insgesamt „hungern Ärzte nach jeder möglichen Therapie, die unseren Patienten helfen kann. Ich habe vier Familienmitglieder mit Alzheimer-Krankheit. Wenn ich ein Familienmitglied habe, das zu mir kommt und sagt: ‚Soll ich dieses Medikament nehmen?’ Beim richtigen Patienten, in der richtigen Dosis, für die richtige Dauer, mit angemessener und sorgfältiger Überwachung auf Nebenwirkungen, ja, ich würde vorschlagen, dass dieses Medikament eine praktikable Option ist“, sagte Isaacson. „Ich würde sogar sagen, eine wichtige Option.“

Er fügte hinzu, dass das experimentelle Medikament als Beispiel für den wichtigen Bedarf an personalisierter Medizin in den Vereinigten Staaten dient, insbesondere wenn es um die Alzheimer-Krankheit geht, wie z. B. die Verwendung von Gentests in der klinischen Praxis zur Identifizierung des APOE-Gens, um den Ansatz besser zu individualisieren Patientenversorgung.

„Dies ist nur das erste Kapitel in einem Buch über krankheitsmodifizierende Therapien für die Alzheimer-Krankheit, von dem ich hoffe, dass es ein wirklich langes Buch wird“, sagte er.

Nach Angaben der Alzheimer’s Association befinden sich mehr als 300 Alzheimer-Behandlungen in klinischen Studien.

Die Alzheimer-Krankheit wurde erstmals 1906 dokumentiert, als Dr. Alois Alzheimer Veränderungen im Gehirngewebe einer Frau entdeckte, die unter Gedächtnisverlust, Sprachproblemen und unvorhersehbarem Verhalten litt. Die schwächende Krankheit betrifft inzwischen mehr als 6 Millionen Erwachsene in den Vereinigten Staaten.

Es gibt keine Heilung für die Alzheimer-Krankheit, aber es gibt mehrere verschreibungspflichtige Medikamente, die helfen, die Symptome zu lindern. Im vergangenen Jahr hat die FDA Aduhelm für frühe Phasen der Alzheimer-Krankheit zugelassen. Davor hatte die FDA seit 2003 keine neuartige Therapie für die Erkrankung zugelassen.

Obwohl Lecanemab als Alzheimer-Medikament getestet wird, ist es kein Heilmittel, sagte Tara Spires-Jones, stellvertretende Direktorin des Centre for Discovery Brain Sciences an der University of Edinburgh, die nicht an der Studie beteiligt war.

„Beide Gruppen in der Studie hatten sich verschlechternde Symptome, aber die kognitiven Fähigkeiten der Menschen, die das Medikament einnahmen, ließen nicht so stark nach“, sagte Spires-Jones in einer schriftlichen Erklärung, die vom britischen Science Media Centre verbreitet wurde. „Es sind längere Studien erforderlich, um sicherzustellen, dass die Vorteile dieser Behandlung die Risiken überwiegen.“

Im Allgemeinen sei Alzheimer nach wie vor eine „komplexe“ Krankheit, sagte Bart De Strooper, Direktor des UK Dementia Research Institute, in einer vom Science Media Centre verbreiteten Erklärung.

„Wir müssen noch viel über die zugrunde liegenden Ursachen lernen. Es ist daher unerlässlich, dass wir weiterhin in die Entdeckungsforschung investieren und dadurch möglicherweise auch neue Ziele identifizieren, für die wir Therapien entwickeln können, die wir in Kombination mit Anti-Amyloid-Medikamenten wie Lecanemab anwenden könnten“, sagte De Strooper, der es ist ein Berater für eine Reihe von Pharmaunternehmen, darunter Eisai, hat sich aber nicht zu Lecanemab beraten lassen.

„Diese Studie beweist, dass die Alzheimer-Krankheit behandelt werden kann“, sagte er. „Ich hoffe, dass sich die chronische Unterfinanzierung der Demenzforschung allmählich umkehren wird. Ich freue mich auf eine Zukunft, in der wir diese und andere neurodegenerative Erkrankungen mit einer auf die individuellen Bedürfnisse unserer Patienten abgestimmten Medikamentenbatterie behandeln.“